A pesar de los notables avances en el campo de la inmunoterapia, la leucemia linfoblástica aguda de células B recidivante o refractaria (LLA-B R/R) sigue siendo uno de los mayores desafíos en oncología. Aunque la terapia CAR-T dirigida a CD19 ha revolucionado la forma de abordar esta enfermedad, más del 50% de los pacientes experimentan una recaída en el transcurso de un año. La resistencia a estos tratamientos se debe a diversos mecanismos, incluyendo evasión inmunitaria de las células leucémicas y la limitada persistencia de las células CAR-T en el organismo. Además, la expresión de receptores de puntos de control inmunitarios en la médula ósea se ha identificado como un factor crucial en la progresión de la enfermedad.

Recientemente, investigadores han publicado un estudio innovador en la revista Blood que ofrece nuevas esperanzas para estos pacientes. Una parte fundamental de este trabajo es entender por qué las células CAR-T, consideradas un 'fármaco vivo', pierden su capacidad de atacar las células cancerosas, a pesar de estar en su proximidad.

El estudio se centra en la interacción entre las células tumorales y las células inmunitarias, incluyendo las CAR-T. Los científicos han descubierto que las células de LLA-B pueden explotar los mecanismos naturales de defensa del cuerpo, particularmente los llamados puntos de control inmunitarios. Estos actúan como 'interruptores de apagado', indicándole al sistema inmunitario que detenga su respuesta una vez que considera que la amenaza ha sido eliminada.

Sin embargo, las células tumorales tienen la capacidad de manipular este mecanismo para evadir el ataque inmunológico y continuar proliferando sin control.

El papel de TIM-3 y galectina-9 en LLA-B

El estudio profundiza en los mecanismos de evasión inmunitaria de la leucemia linfoblástica aguda (LLA-B), poniendo énfasis en el papel crucial de la galectina-9 y el receptor TIM-3. Se ha observado que las células de LLA-B en recaída presentan niveles anormalmente altos de galectina-9, un ligando clave en el sistema de puntos de control inmunitarios. Por otro lado, las células CAR-T muestran niveles elevados de TIM-3, un receptor que interactúa con la galectina-9 para desactivar la respuesta inmunitaria. Esta interacción permite que las células tumorales apague la acción de las CAR-T, facilitando así la progresión del cáncer.

Para contrarrestar este mecanismo evasivo, los investigadores han desarrollado un innovador señuelo molecular de TIM-3: una versión soluble de la proteína TIM-3 diseñada para bloquear la interacción entre el receptor y su ligando. Este desarrollo impide que el tumor desactive las células CAR-T. Dos estrategias terapéuticas se han probado: la coadministración de células T primarias junto con células CAR-T productoras del señuelo, y el diseño de una construcción bicistrónica CAR19-TIM-3-Fc, que integra el señuelo directamente en las células CAR-T.

Perspectivas clínicas

Los ensayos realizados en ratones modificados genéticamente para portar células humanas de LLA-B demostraron que las CAR-T diseñadas para producir el señuelo de TIM-3 mostraron una eficacia antileucémica notable y una persistencia prolongada en el organismo. Además, se observó una expansión in vivo de células T efectoras y de memoria, lo cual fortalece la respuesta inmunitaria a largo plazo.

Estos descubrimientos abren la puerta a una nueva estrategia terapéutica para mejorar la efectividad de las células CAR-T en pacientes con LLA-B recidivante o refractaria.

Los investigadores afirman que esta estrategia no solo representa un avance en el tratamiento de la LLA-B recidivante o refractaria, sino que también puede sentar las bases para el desarrollo de 'células CAR-T acorazadas', que estén diseñadas para resistir mejor los mecanismos de evasión tumoral. Esto abre nuevas posibilidades emocionantes para la expansión del uso de la terapia CAR-T en el tratamiento de tumores sólidos, un área donde estas terapias aún enfrentan importantes desafíos.